Introducción
Se analiza brevemente la situación de la malaria en el país, constatándose
que contrario a las proyecciones inicialmente planteadas para el año 2000 (hasta
el mes de octubre de ese año había ocurrido aproximadamente el doble de casos
acumulados que los correspondientes para la misma fecha el año 1999), ocurrió
un aparente descenso significativo de casos en comparación con el año precedente.
Los Edos. Sucre, Bolívar y Amazonas originan más del 90% de los casos reportados,
llamando la atención que el Edo. Sucre sobrepasa al Edo. Bolívar en número de
casos. Se suman al reporte de casos en los dos últimos años, algunos estados
como Miranda, Mérida y Guárico, lo que obliga a una actualización permanente
de los sitios de transmisión activa de la enfermedad.
La fórmula parasitaria del país continúa siendo a predominio marcado de Plasmodium
vivax (>80%). Los casos de malaria por P. falciparum están restringidos a
los Edos. Bolívar y Amazonas. El P. malariae es solo observado actualmente en
forma ocasional en poblaciones amerindias aisladas del Edo. Amazonas.
Se discutieron y precisaron los conceptos de malaria resistente y malaria grave,
de acuerdo a las diversas definiciones propuestas a nivel internacional.
Definición de malaria resistente:
Se ha establecido que la respuesta de los parásitos maláricos a las drogas
antiparasitarias depende no sólo de la especie, sino también de la cepa involucrada.
Estas cepas están relacionadas con su origen geográfico y por la movilización
constante de la población existe el peligro potencial de diseminación de cepas
del parásito tolerantes o resistentes a los medicamentos.
La Organización Mundial de la Salud ha definido resistencia como la capacidad
de una cepa parasitaria para sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración
y absorción de una droga dada a dosis iguales o mayores que aquellas usualmente
recomendadas pero dentro de los límites de tolerancia del sujeto. Posteriormente,
la misma OMS extendió la definición anterior a todas las especies de parásitos
maláricos y a todas las dosis útiles de esquizonticidas sanguíneos o tisulares,
al igual que a los game-tocitocidas y esporontocidas. En la práctica, es más
comúnmente aplicado a la resistencia del P. falciparum a los esquizonticidas
sanguíneos en particular a la 4-aminoquinoleínas (cloroquina).
Se reconocen 3 grados de resistencia in vivo al tratamiento antimalárico. En
la resistencia tipo RI, la parasitemia es eliminada en menos de una semana,
pero reaparece al cabo de 14 días o más (temprana y tardia) ; en la resistencia
tipo RII, la parasitemia disminuye a 25% o menos del nivel pre-tratamiento,
pero no desaparece nunca completamen- te; y en la resistencia tipo RIII, ocurre
poca o ninguna disminución en la parasitemia después de iniciado el tratamiento.
Más recientemente, ha sido propuesta una definición simplificada de resistencia,
la cual puede ser clasificada como parcial, que corresponde o bien a una depuración
inicial de la parasitemia, seguida por recrudescencia dentro de los siguientes
28 días (RI), o a un descenso en la parasitemia sin depuración total de ella
(RII), o puede tratarse de una resistencia alta, cuando no hay descenso apreciable
de la parasitemia (RIII).
La resistencia a la Cloroquina se origina por mutación y es estable. Se ha
observado que las cepas resistentes del P. falciparum no acumulan cloroquina
en sus lisosomas y que los eritrocitos parasitados liberan el compuesto al menos
40 veces más rápido que las cepas sensibles. Los parásitos resistentes exhiben
un incremento en su superficie, lo cual permite una pinocitosis más eficiente.
De la misma manera, estas cepas muestran una inhibición en la unión de la cloroquina
con los productos tóxicos provenientes de la degra-dación de la hemoglobina
(en especial la ferriprotoporfirina IX) en el lisosoma parasitario, permitiendo
así la detoxificación de estos productos, que de otra manera al combinarse con
la cloroquina, tal como ocurre en las cepas susceptibles, se acumularían y serían
tóxicos para el parásito.
La resistencia a la cloroquina es mantenida a todo lo largo del ciclo de vida
del parásito y es transferida a la progenie. Se ha demostrado la ocurrencia
de resistencia cruzada entre las diferentes 4-amino quinoleinas y la mepacrina,
pero no con la quinina, la mefloquina, los agentes bloqueantes del PABA o los
compuestos antifolínicos.
Si bien el concepto de resistencia ha sido ampliado a otras especies (y a otros
esquizonticidas hemáticos o tisulares diferentes a la cloroquina), limitaremos
la discusión a la infección por P. falciparum.
Diversos estudios demuestran que el diagnóstico y tratamiento precoz está asociado
a un menor riesgo de complicaciones y mortalidad. El deterioro clínico puede
evolucionar a la muerte en un lapso tan corto como de 24-48 horas, especialmente
en los pacientes sin exposición previa a la malaria. Por lo tanto, el médico
está obligado a realizar un diagnóstico parasitológico preciso y en lo posible,
debe establecer la magnitud de la parasitemia mediante los métodos de cuantificación
convencionales.
Publicaciones recientes sugieren que el hallazgo de un porcentaje de PMNs con
pigmento malárico fagocitado mayor del 5% en los extendidos de sangre periférica
o en las gotas gruesas, se asocia con un peor pronóstico clínico y una mayor
mortalidad. Por el contrario, la presencia en sangre periférica de más del 50%
de formas jóvenes en anillo del parásito (con una relación entre el diámetro
del núcleo y el diámetro del citoplasma del parásito <½), se correlaciona
con un mejor pronóstico.
Se discuten los trabajos de sensibilidad de P falciparum in vivo e in vitro
realizados en Venezuela (ver cuadro 1). El primer reporte de P. falciparum resistente
a la cloroquina en el país fue efectuado en 1960. La resistencia de P falciparum
a la cloroquina ha sido documentada en diversos estudios in vivo e in vitro
llevados a cabo en el foco meridional, vigilancia que consideramos conveniente
continuar y extender a otras drogas en forma periódica. Los últimos estudios
reportan resultados variables para el P. falciparum, con altos niveles de resistencia
in vitro a la cloroquina y también altos, pero en menor grado, al FansidarÒ,
así como resultados variables in vivo.
Los diversos parámetros clínicos, de laboratorio y/o parasitológicos que han
sido asociados con un mal pronóstico o con una mayor severidad de la infección
son resumidos en el cuadro 2. Debe destacarse que en situaciones donde el pacientes
no ha experimentado exposición previa a la malaria y por ende, no presenta ningún
grado de inmunidad adquirida previa a la infección, como es el caso de la mayoría
de los casos observados en el país, no necesariamente existe una relación entre
el nivel de parasitemia constatado y el desarrollo de manifes-taciones clínicas
de gravedad.
Deben establecerse los criterios de gravedad o los factores de riesgo presentes
en el paciente para utilizar el esquema terapéutico que mejor se adapta a su
situación (ver cuadro 3).
En los pacientes sin criterio de malaria grave, es importante asegurar la vigilancia
de los niveles de parasitemia cada c/12 h y asegurar el acceso inmediato de
atención médica en caso de presentar cualquier indicio clínico de gravedad.
En esta situación podría ser utilizada la cloroquina, siendo un excelente esquizonticida
cuando hay sensibilidad. En caso de no observarse descenso en parasitemia, o
cuando no pueda tenerse al paciente bajo estricta vigilancia, debe asumirse
que la cepa de P. falciparum involucrada es resistente, por lo cual es recomendable
utilizar alguno de los esquemas siguientes:
Utilizar un esquizonticida rápido VO/IV, tal como la quinina o la quinidina,
durante 7 a 10 días (no debe dudarse de su empleo en las embarazadas, por
el alto riesgo de complicaciones y de sufrimiento fetal debido a la invasión
parasitaria de la placenta, si la paciente no es tratada a tiempo o se utilizan
esquizonticidas de acción lenta). Una alternativa es la mefloquina a dosis
única, o la asociación de quinina durante 3 días, más un esquizonticida
lento por VO del tipo de la tetraciclina o la clindamicina (está última,
preferida en niños y embarazadas)
Utilizar una combinación de dos drogas que incluya a la quinina por vía
IV, hasta que el paciente tolere la VO, más clindamicina IV.
Debe considerarse el empleo asociado de los derivados de la artemisina
como esquizonticidas que actúan más precozmente, con el fin de disminuir
la parasitemia en las fases mas tempranas del desarrollo parasitario, reduciendo
así el secuestro de esquizontes adheridos en la microcirculación. en aquellos
casos de malaria grave, siempre en asociación con otro esquizonticida hemático,
por la rápida aparición de resistencia cuando el medicamento es administrado
solo. Estas recomendaciones son el producto del consenso de este grupo de expertos
y no necesariamente reflejan la conducta de las dependencias oficiales responsables
del control y tratamiento de la enfermedad en el país.
Cuadro 1. Resumen de los trabajos sobre resistencia
de P. falciparum en Venezuela
Cuadro 2. Criterios clínicos, de laboratorio y parasitológicos
asociados con mal pronóstico o que indican el desarrollo de complicaciones en
un paciente con infección malárica
Quinina o Quinidina por 7 a 10 días
Quinina ó quinidina por 3 días
Mefloquina DU
Asociado a: un esquizonticida lento tipo Doxiciclina ó Clindamicina
por 7días En caso de parasitemia elevada o evidencia de trofozoitos jóvenes R3>
6%, considerar asociar derivados de artemisina (sesquiterpenolactonas)
siempre en asociación con otro esquizonticida, para evitar el
desarrollo de resistencia
QUININA: 20 mg/kg de hidroclorato de quinina como dosis de carga, diluida en
10 ml/kg de solución salina isotónica o dextrosa al 5% , a ser administrada
en un lapso aproximado de 4 horas, seguida de 10 ml/kg cada 8 horas, hasta que
el paciente pueda tragar, cuando se administrará quinina oral a la dosis de
10 mg/kg (con un máximo de 600 mg), cada 8-12 horas, hasta completar 7 días
de tratamiento.
QUINIDINA: 15 mg/kg como dosis de carga, mediante infusión IV, a administrar
en un lapso de 4 horas, seguido 8 horas más tarde de 7,5 mg/kg cada 8 horas,
hasta que el paciente pueda tragar, cuando se administrará quinina oral a la
dosis de 10 mg/kg (con un máximo de 600 mg), cada 8-12 horas, hasta completar
7 días de tratamiento.
CLINDAMICINA: 20 mg/kg/día, cada 12 horas, por vía IV, durante 5 días, en adultos
o niños con infección severa, siempre en forma paralela al tratamiento IV con
drogas de acción parasiticida rápida como la quinina o la quinidina, las cuales
podrían ser descontinuadas al completar los tres días iniciales de tratamiento.
DOXICICLINA: En los pacientes adultos capaces de deglutir, se recomienda iniciar
este compuesto a la dosis de 100 mg, cada 12 horas, VO, durante 5 días, siempre
en forma paralela al tratamiento IV con drogas de acción parasiticida rápida
como la quinina o la quinidina, las cuales podrían ser descontinuadas al completar
los tres días iniciales de tratamiento. El panel de expertos no recomienda el uso inicial de
Fansidar, pues además de ser un esquizonticida de acción lenta, el nivel de
resistencia al compuesto de las cepas provenientes del foco amazónico ha mostrado
ser muy elevado.
Situación de la Malaria resistente en Venezuela
Criterios de malaria grave
Quimioterapia adaptada la situación clínica del paciente
Recomendaciones Generales
Recomendaciones adicionales
(complementarias)
CQ: cloroquina; FND: Fansidarâ; QN: quinina; MEF: mefloquina
Plasmodium falciparum
Estudios de resistencia en Venezuela
Autor/ Año
Localidad
Tipo de estudio
CQ
FND
QN
MEF
Maynadie et. al, 1989
Amazonas
o
250 mg/sem/2-6 sem In vitro
In vivo 25% R
50% RI o RII
9%
Godoy et. Al, 1976
Bolívar
In vivo
43% RI
Magris et. Al.
Amazonas
In vitro
100% R
90% R
0% R
0% R
Caraballo& Rodriguez, 1999
Bolívar
In vitro
In vivo 21% R
49% RI,
RII o RIII 11% R
20% RI o RII
Criterios de Malaria Grave*
Clínicos
De laboratorio
Parasitológicos
*Modificado de et al. NEJM 1996, 335: 800-806
Cuadro 3. Recomendaciones generales para el Manejo
Terapéutico de la Malaria grave
I. Paciente
sin criterio de gravedad, sin factor de riesgo
II.
Paciente sin criterio de gravedad, con factor de riesgo
Esquizonticida rápido VO o IV :
III.
Paciente con criterio de gravedad
Dos esquizonticidas
hemáticos rápidos ó uno rápido y uno lento, por vía IV, hasta tolerar
VO por 7 a 10 días: Quinina o quinidina IV + Clindamicina IV
Esquemas terapéuticos recomendados para algunos medicamentos
antimaláricos disponibles en el país, utilizados en pacientes graves con P. Falciparum,
cuando se conoce o presume la probabilidad de resistencia al tratamiento
Bibliografía